新冠抗体检测准确率可能仅有50%！为什么？怎么破？| 117疫情观察

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除了受到试剂盒性能指标的影响，抗体检测的结果还是一个群体概率问题。

往期疫情观察：

撰文 | 史隽

全美确诊人数 1956499

全球确诊人数 7085894

（截至发稿时的最新数据）

2020年5月26日，美国CDC在网站上发布了新冠病毒抗体检测新指南。指南中称，在美国目前的条件下，抗体测试可能有50%的几率给出假阳性的结果^[1]。根据现有的血清学抗体检测结果，暂时还不足以决定是否要修改公共卫生政策，例如是否要终止社交隔离和使用个人防护设备。

这个结论的背后，不仅是流行病检测的问题，还包含着一个数学意义的群体概率的综合考虑。

核酸检测

抗体检测

抗原检测

常听到的新冠检测有三种：核酸检测、抗体检测和抗原检测。

核酸检测或抗原检测可以诊断被测者是否正在感染病毒，而抗体检测可以帮助确定被测者是否曾经感染病毒，即使这位被测者从未出现过症状或者是自己都没有当回事的轻症。

抗体检测的局限性和用途

在感染病毒后，几乎所有免疫能力没有受损的人都会产生免疫反应。通常在有症状后的1-3周后，人体内先出现IgM抗体，随后是IgG抗体，IgG抗体可以持续更长的时间。新冠病毒比较特殊，IgM和IgG抗体在发病后2至3周内几乎同时出现在血清中 (图1)。因此，在抗体检测中，只能检测到IgM，检测不到IgG的情况很少见。但是，能测到这两种抗体的时间窗有多长，还不得而知。

图1：新冠病毒感染前后，不同检测方法可能适用的时间段^[2]。

现有的抗体检测大多是识别IgM或IgG抗体，而不是IgA抗体，因为对血液中的IgA反应的研究不多。试剂盒有针对IgG抗体的，有针对IgM+IgG的，也有针对所有抗体类型的，目前还没有数据显示哪个结果更好。检测到IgM抗体可能表明是最近的感染，虽然现在还不能完全确定IgM抗体反应的时效动态性。随着时间的推移，IgM阳性的人可能会减少，IgG抗体检测会更适合人群检测。
除了简单的IgM/IgG检测以外，还可以进一步测量抗体中有多少是中和抗体 (neutralizing antibody)。在体外细胞实验中，中和抗体能够抑制病毒的复制，因此中和抗体的含量和受测者对新冠病毒的免疫能力可能直接相关。
但是，抗体检测有很多局限性，不能100%地确认是否感染过新冠病毒（不管是当前感染还是曾经感染）：
• 就像以前的一篇文章讲过，目前市面上很多抗体试剂盒很不靠谱 (开棺验尸：各国到底何时起出现新冠病毒感染 | 117疫情观察)，可能会与其他冠状病毒 (例如引起普通感冒的四种人冠状病毒) 发生交叉反应，导致测试结果假阳性。• 每个人的免疫反应不同。有些人感染新冠后，可能不产生抗体，或者产生的抗体浓度太低，无法被检测出。• 有些人感染后产生的抗体会随着时间的流逝逐渐降低至无法检测的水平。• IgM和IgG抗体在感染早期还没有出现，要过一段时间以后才会产生。
而且，关于人体感染新冠病毒以后的免疫反应，还有很多未知的问题：

1) 感染新冠病毒以后，免疫反应产生抗体的过程细节还不清楚。

2) 抗体能在体内存留多久？

3) 有抗体 (中和抗体或全部抗体）的人，是否能够避免再次感染？

4) 如果“能”，抗体浓度要达到多少才能提供保护？

5) 抗体与病毒结合的能力，与抗体中和病毒的能力有没有关系？如果直接相关的话，那么抗体测试得到的抗体浓度越高，抗病毒感染的能力也可能越高，因为抗体测试通常检测的是抗体和新冠病毒某个蛋白的结合。

在这些问题的答案没有弄清之前，我们必须记住，有抗体并不意味着对新冠感染有免疫力。这意味着，血清学抗体检测的作用是有局限的，比如，不能用来发所谓“免疫护照”（全球复工，“免疫通行证”真的可行吗？）。

尽管如此，抗体检测还是有很多重要的用途：

1) 有很多人感染新冠病毒以后是无症状或轻症状，抗体检测可以帮助衡量人群中到底有多少比例的人曾经感染过新冠病毒。

2) 通过对抗体检测结果进行人口统计和地理分布分析，可以帮助确定哪些社区的感染率较高，可能具有更高的群体免疫率。

3) 抗体检测结果可以帮助识别谁可以捐献血浆，用于治疗重症病人。

4) 抗体检测可以作为一种辅助方法，用来确诊出现症状9-14天后才来检测的患者。这个时候鼻咽拭子样本的核酸检测敏感度下降，而抗体检测的敏感度提高 (图1)，结合使用两种检测手段可以大大增加确诊测试的敏感度。

5) 有些患者感染新冠病毒以后，可能没有典型的早期发烧或呼吸困难等症状，而会出现一些晚期并发症（如儿童多系统炎症综合症，有时甚至在一些康复患者中出现），这时候可以用抗体检测作为确诊的方法。

抗体检测结果的解读回到文章开头的问题，为什么美国CDC要提醒大家谨慎解读抗体检测的结果？
这是因为美国大部分地区，包括疫情严重的地区，人群的新冠抗体阳性率还不是很高，大约在5％到25％之间，还是一个低频率事件。而低频率事件很容易测不准，很可能出现假阳性结果。换句话说，虽然检测结果是抗体阳性，但是体内可能并没有新冠抗体。
大家可能要说，测试结果不就和试剂盒的性能有关？选择一个性能好的试剂盒，敏感度和特异性高一些，不就行了？
试剂盒的敏感度越高，测试产生的假阴性结果越少；特异性越高，假阳性结果越少。但是，几乎没有一个试剂盒能做到完美，没有一个试剂盒的敏感度和特异性都能100%达标。
在这种情况下，抗体检测就必须考虑一个重要的因素：预测值 (predictive values)。
阳性预测值PPV (positive predictive value) 是指：测试结果为阳性的人确实是抗体阳性的概率。
阴性预测值 NPV (negative predictive value) 是指：测试结果为阴性的人确实是抗体阴性的概率。
除了试剂盒的性能，预测值还受到测试群体感染率的影响。群体感染率是指，在测试群体中，有新冠抗体的人数百分比。

• 在测试人群中，如果实际有新冠抗体的人很多，抗体检测的阳性预测值会增加：有很大的概率，测试结果为阳性的人是真正的抗体阳性，而不是“假阳性”。而在患病率低的地方，测试中很小的误差也会被放大，存在更多的“假阳性”结果。
• 同样，阴性预测值也会受到群体感染率的影响。在新冠抗体阳性率较高的测试人群中，阴性预测值会比较低，换句话说，“假阴性”的几率降低。
总结起来就是，被测试的群体感染率越高，测试结果正确的概率越高。
这是为什么呢？要解释清楚就要用群体概率和贝叶斯定理 (Bayes' theorem) 来计算一下了。
贝叶斯定理是概率论中的一个定理，用于描述在已知条件下某事件发生的概率。
我们用贝叶斯定理来简单分析一下抗体检测的结果。

已知条件：抗体检测试剂盒的特异性为SP (specificity) ，敏感度为SE (sensitivity)，被检测人群的实际感染率是p (prevalence)

结果：检测出的阳性率T=p*SE+(1-p)*(1-SP)；阳性预测值PPV= (p*SE)/T;检测出的阴性率N=1-T;阴性预测值NPV= SP*(1-p)/(1-T)



 

如果被检测人群的实际感染率是p=2%，所用的抗体试剂盒的SP=95%, SE=90%

那么检测出的阳性率T=0.02*0.9+(1-0.02)*(1-0.95)=0.067=6.7%

这意味着检测出有抗体的人比实际高出3倍多。

阳性预测值PPV=0.02*0.9/0.067=26.9%

阴性预测值NPV=0.95*(1-0.02)/(1-0.067)=99.8%

 

如果被检测人群的实际感染率是p=5%，所用的抗体试剂盒的SP=95%, SE=90%

那么检测出的阳性率T=0.05*0.9+(1-0.05)*(1-0.95)=0.0925=9.25%

这意味着检测出有抗体的人比实际高出近2倍。

阳性预测值PPV=0.02*0.9/0.067=48.6%

 

如果被检测人群的实际感染率是p=20%，所用的抗体试剂盒的SP=95%, SE=90%

那么检测出的阳性率T=0.2•0.9+(1-0.2)*(1-0.95)=0.22=22%

这时候检测出有抗体的人才比较接近实际有抗体的人的比例。

阳性预测值PPV=0.02*0.9/0.067=81.8%

提高抗体检测正确率的方法核酸检测最怕的是假阴性结果。因为核酸检测是用来确诊的手段，这时候也许“宁可错杀一万，不可放走一个”更重要。让所有可能的感染者和大众隔离是控制传染病传播的有效方法。
然而抗体检测怕的是假阳性结果。假阳性的抗体测试结果会给被测试的人一个虚假的信心。这些人实际并没有被感染过，却以为自己已经有了抗体，可以“为所欲为”了，反而增加了感染新冠病毒的几率。目前还没有证据表明新冠康复患者不会被再次感染。而感染后产生的抗体到底有没有保护作用，如果有，能持续多久，也还是未知。一个抗体测试的阳性结果还远不是“免疫通行证”。
CDC建议可以使用三种策略来提高阳性预测值：
1) 选择特异性非常高（≥99.5％）的试剂盒。试剂盒性能非常好话，在实际阳性率≥ 5％的测试人群，也会有较高的阳性预测值。例如Roche (罗氏) 和Abbott (雅培) 公司的新冠抗体试剂盒就达标。
图2：罗氏和雅培抗体试剂盒的性能数据^[3]。
2) 把实际阳性率较高的人群作为测试重点。例如，那些可能接触过新冠病毒的人群和个体，或者曾经有过新冠类似症状的人，都是抗体检测的重点。这个方法的本质就是增加上面公式里的p值。
3) 如果前两项都做不到，可以采用正交测试法 (orthogonal testing)，对起初测试结果为阳性的人进行第二次测试，但是第二次测试要用另一种不同设计的试剂盒 （使用不同的抗原等）。当然，这两个试剂盒也是性能越好，结果越准确的。
正交测试法是一个很好的办法来提高测试结果的准确率。

已知条件：被检测人群的实际感染率是p；试剂盒1的特异性SP1， 敏感度SE1；试剂盒2的特异性SP2， 敏感度SE2

结果：检测出来两次结果都是阳性的比例T=p*SE1*SE2+(1-p)*(1-SP1)*(1-SP2)

如果被检测人群的实际感染率是p=2%，两个抗体试剂盒性能一致，SP1=95%，SP2=95%，SE1=90%，SE2=90%

那么检测出来两次结果都是阳性的比例T=1.9%，大大提高了准确率。
而检测结果第一次是阳性，第二次是阴性的比例是4.8%
总 结
在新冠抗体阳性率不高的地区，需要非常谨慎地对待抗体检测结果，阳性结果有很大的可额能是假阳性。
最后，下面这个表格列出了只用一个抗体试剂盒检测的结果，和两个独立的抗体试剂盒正交测试法得出的结果，供大家参考：
（点击看大图）

参考文献

[1] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibody-tests-guidelines.html .[2] N. Sethuraman, S. S. Jeremiah, A. Ryo, Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2. JAMA,  (2020).[3] https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/eua-authorized-serology-test-performance .

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